时间依赖型抗生素&浓度依赖型抗生素.ppt

PK/PD与 MPC理论介绍 杨 勇 四川省人民医院药剂科临床药学室 02887393405； email： yyxpower126.com 一、 PK/PD理论的应用 n 根据 PK/PD原理制定给药方案，可以达到更 有效的清除病原菌，提高临床治疗效果； n 防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药 性 大量研究显示： 什么是 PK?什么是 PD？ n 抗菌药物的药代动力学 (PK)是研究药物在体内的 吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程 及 人体在 不同生理病理状态下 对这一动力过程的影响。 n 药效学（ PD） 是药物对机体或病原体所产生的效 应。 n 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的 致病菌， 而药代动力学是决定药物在感染部位是 否可达有效浓度的重要因素。 评价抗菌药物治疗作用的 PK参数 n Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （ peak serum (plasma） concentration） n Cmax mg/L：最高血药浓度（ maximum plasma concentration） n tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（ time after doing at which maximum plasma concentration is reached） n T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（ elimination half life of drug） n AUC mgh/L：药时曲线下面积（ area under the plasma concentration time curve） n Vd L：表观分布容积（ apparent volume of distribution） 评价抗菌药物治疗作用的 PD参数 n MIC mg/L：最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90 n MBC mg/L：最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve n MPC mg/L：防突变浓度 （ mutant prevention concentration ） MSW, 突变选择窗 (mutant selection window)，即 MIC与 MPC之间的浓度范围 评价抗菌药物 PK/PD相关参数 n AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与 MIC90之比值 n Peak/MIC：血峰浓度与 MIC90之比值。 Cmax/MIC ：最高血浓度与 MIC90之比值 n TimeMIC(TMIC) （ 1） time above MIC(h)：超过 MIC90的浓度维持时间，用 小时表示 （ 2） timeMIC(%)：超过 MIC90浓度维持时间占给药间隔 时间的百分率（ %） PK / PD parameters （g/mL） Cmax MIC Time above MIC Cmax / MIC AUC / MICAUC BC 根据抗菌药物 PK， PD特点，抗 菌药物大致可分为两大类 n 浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents n 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents n 抗菌作用 与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓 度（ MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并 不密切。 n 当血药浓度 致病菌 4-5 MIC时，其杀菌效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也 不再增加。 n 对该类药物应提高 TMIC这一指标来增加临床 疗效。 时间依赖性抗生素 时间依赖性抗菌药物 n -内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类， 碳 青霉烯类 等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗 生素如万古霉素，及林可霉素类 n 评价本类抗菌药物的 PK/PD相关参数为 timeMIC 即：超过 MIC90浓度维持时间（ h）占给药间隔时间的百分率 （ % of dose interval）用 timeMIC%表示， %timeMIC若 40%-50%可达满意杀菌效果 %timeMIC若 60%-70%表示杀菌效果很满意 %TMIC的临界值 Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素 临界值不同 抑菌效应 杀菌效应 青霉素类 30% 50% 头孢菌素 35 40% 60 70% 碳青霉烯类 20-30% 40-50% TMIC与疗效的关系 n 对于 -内酰胺类药物， %TMIC的时间达 到 40-50% ，细菌的清除率可达 85% 以上。 n 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链 球菌肺炎， %TMIC 的时间达到 40-50% ， 动物的存活率可达 90-100% 。 Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217 PK / PD parameters （g/mL） Cmax MIC Time above MIC BC MIC升高：升高： 时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短 MIC对抗生素 PD的影响 nMIC升高： n浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低 静脉给予美罗培南或亚胺培南 1g后 血浆浓度与重要革兰阴性菌 MIC的关系 S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志 . 1998; 2(7): 59-62. 铜绿假单胞菌 铜绿假单胞菌 阴沟肠杆菌 阴沟肠杆菌 流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌 流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 美罗培南 亚胺培南 小时 小时 浓度 浓度 g/ml g/ml 碳青霉烯的杀菌作用与 %T MIC 30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐药 Mutant pervertion 比较 10000例 ，美罗培南 0.5g, q6h与亚胺培南 0.5g, q6h 给药时对 肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学 碳青霉烯 %T MIC的最大化 n 增加每次给药量 n 增加每日给药次数 n 延长点滴时间 或持续给药 u 选择充足的用量：安全性高的药物 u 选择抗菌活性更为优异的抗菌药： MIC值低的药物 n 增加剂量可增加 %T MIC n 效果费用比 -不是首先推荐的方法 n -内酰胺药的每次给药量加倍 n Cmax大幅度提高 n 但 %T MIC只是随着血药浓度半衰期的 延长而有所增加 A. 增加给药剂量 B,增加每日给药次数 n 增加每日给药次数是使 %T MIC最大化的 更高效率的方法。 美罗培南 0.5g, q6h与 1g, q8h给药时的临床效果比较 MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77% 治疗结果 美 平 P值 0.5g, q6h （ 36例） 1g, q8h （ 39例） 体温正常化所需 时间 的中 值 ，日 3.0 3.0 0.476 白血球正常化所需 时间 的中 值 ，日 4.0 4.5 0.927 临 床有效率（ % ） 28（ 78） 32（ 82） 0.862 不良事件出现率 （ % ） 1（ 2.8） 1（ 2.6） 1.000 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70. 美罗培南 0.5g, q6h与 1g, q8h给药时 n两种给药方法的 %T MIC 同等，说明用低剂量 多次给药， 可得到同等的最适宜的作用时间 。 n5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单 胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期 美罗培南的总给药量较少 （ 13g vs 18g； p 0.05 ） 但有效率与 1g, q8h相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70. 美罗培南和亚胺培南 0.5g, q6h给药时得到 %T MIC 为 30% 、 50% 、 100% 的 Target Attainment% （ TA% ） Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004: 24(1): 8-15. 细 菌 30% T MIC 50% T MIC 100% TMIC MEPM IPM MEPM IPM MEPM IPM 大 肠 杆菌 100 100 100 100 100 94 肺炎克雷白氏杆菌 100 100 99 100 99 91 阴沟 肠 杆菌 100 100 100 100 95 71 粘 质 沙雷菌 99 99 99 99 97 57 鲍 氏不 动 杆菌 83 89 79 88 31 60 铜绿 假 单 胞菌 93 92 87 87 47 27 MEPM=美 罗 培南； IPM=亚 胺培南 n 结果表明， TA 30% 、 50% ，美罗培南和亚 胺培南对所有的细菌都同等，但 TA 100% ，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培 南比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为 了使 %T MIC最大化，并抑制耐药性菌 的出现，应该选择 TA 100% 更高的美罗培 南。 美罗培南和亚胺培南 0.5g, q6h给药时得到 %T MIC 为 30%、 50%、 100%的 Target Attainment%（ TA%） Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50 Infusion time Dose 0.5g 1.0g 2g 0.5 72.5 82.5 89.4 1 76.0 85.1 91.2 2 82.6 89.1 94.4 3 87.9 93.4 96.7 n 2000 subject n 8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC database n Meropenem 0.5-1-2g q8h n Maximal cell kill (TMIC 40%) C,延长点滴时间或持续给药 美罗培南 500mg点滴 30分钟或 3小时时的血药浓度 100.0 10.0 1.0 MIC g/mL 30分钟点滴 3小时点滴 TMIC增加 30 Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 美罗培南 1000mg每隔 8小时用 0.5、 1、 2或 3小时 点滴给药时的 40%TMIC达到概率 % （ TA% ） 达到 TMIC的概率 % （ TA% ） 点滴 时间 （小 时 ） 0.5 1.0 2.0 3.0 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 （ MSSA） 96.2 96.8 97.8 98.4 肺炎克雷白氏杆菌 98.3 98.8 99.4 99.6 阴沟 肠 杆菌 98.2 98.7 99.5 99.7 粘 质 沙雷菌 97.3 98.0 98.5 99.3 鲍 氏不 动 杆菌 83.1 85.8 89.9 93.7 铜绿 假 单 胞菌 82.5 85.1 89.1 93.4 Drusano G. Unpublished. 经许可使用 获得美罗培南 %T MIC 达到 40% 的 TA% 1g, q8h, 0.5、 1、 2或 3小时点滴 n 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 （ MSSA） n 肺炎克雷白氏杆菌 n 阴沟肠杆菌 n 粘质沙雷菌 n 鲍氏不动杆菌 n 铜绿假单胞菌 各给药方 法均同等 3小时点滴给药有 显著性优势 对铜绿假单胞菌美罗培南 1g， 点滴 0.5或 3小时给药时的 TA% 分别为 82.5% 和 93.4% ，这中间 10% 的差异意味着实 际中临床有效率的差异。 D.改变给药方法 -克服细菌耐药的限制 n For the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval. 美罗培南对 VAP3h iv 的药效学 Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9. 9例 VAP患者MIC=16mg/L %TMIC 2g, q8h,点滴 3h 57.89% 24.26%, 美罗培南 3小时点滴给药有效的临床病例 2g, q8h, 3h点滴 %TMIC MDR洋葱伯克雷尔德氏 40% 100 10 1 MIC=16g/mL g/mL Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5. n 对美罗培南的 MIC为 8g/mL及 16g/mL 的中介和耐药株也能够治疗 n 增加 %T MIC，使 PD最大化的有效手段 n 提高效果费用比 延长点滴时间 小结 n细菌的耐药性日益严重 nMIC + PK/PD有助于改善疗效 /降低耐药 n时间依赖性抗菌药物 TMIC p增加药物剂量 p缩短给药间隔 /增加给药频率 p延长点滴时间 或持续给药 n改变给药方法 , 有助于克服细菌耐药的限制 浓度依赖性抗生素 n 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 ，而与作用时间关系不密切， 即血 药峰浓度越高，清除致病菌的作用 越强。 n 这类可以通过提高血药峰浓度来提 高临床疗效。 n 但在这类药物中对于治疗窗比较狭 窄的抗生素如氨基糖苷类的药物， 应注意在治疗中不能使药物浓度超 过最低毒性剂量。 time Effect PK/PD 浓度依赖性抗菌药物 n 喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉 霉素，阿奇霉素，甲硝唑 n 评价本类药物 PK/PD相关参数： AUC/MIC（ AUIC） 125 或 Peak/MIC 10-12.5 Cmax/MIC AUC/ MIC 环丙 750 mg 左氧 500 mg 加替 400 mg 莫西 400 mg (188377) (65212) (24149) (2044) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Grant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28 肺炎链球菌 AUC/MIC 二、 MPC理论介绍 MPC-防细菌变异浓度 MPC（ Mutant Prevention Concentration) 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的 变异菌株 增殖发生率很小 实验表明 MPC通常高于 MIC 4-8倍 应用 MPC值，能预测在达到 根除感染 目的同时 ，兼顾防止 耐药性 的产生 Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438 突变选择窗口突变选择窗口 (MSW) 敏感菌株被抑制敏感菌株被抑制 单一靶位突变菌株不被抑制单一靶位突变菌株不被抑制 耐药菌株选择性增殖耐药菌株选择性增殖 服药后时间 MIC MPC MSW 血清或组织中药物浓度 10亿中有 2个 10亿中有 200个 10亿中有 20000个 耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增 野生株 耐药突变株 免疫功能受损 免疫 功能 健康 感染被清除 播散 爆发流行 MIC 野生株 耐药突变株 在自身免疫 系统的帮助下 感染被清 除 X 感染被清除 MPC 耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增 总结 n 同样的药物不同的使用方法，会得到不同 的效果！ n临床药师 Thank you!